解锁精神分裂症：线粒体功能障碍的最新进展
3q29缺失综合征使患精神分裂症的风险增加了约40倍，患病率为3万分之一。 3q29和22q11缺失综合征都表明，线粒体功能紊乱是精神分裂症发展的关键因素。 尽管科学界有一些假设，但研究结果表明，与精神分裂症相关的染色体缺失会影响线粒体的功能，这对神经元连接至关重要，而不是直接改变突触中的蛋白质。
通过研究已知最强的遗传风险因素，研究人员正在深入了解精神分裂症是如何发展的。当3号染色体的一小部分缺失时，称为3q29缺失综合征，它会使患精神分裂症的风险增加约40倍。
这一发现与对精神分裂症的另一个遗传风险因素——22q11缺失综合征或DiGeorge综合征的研究相一致，后者也被发现与线粒体功能紊乱有关。
研究结果发表在《科学进展》杂志上。
埃默里大学医学院细胞生物学教授Ryan Purcell博士说，“对于与精神分裂症相关的遗传变异，我们想要了解细胞水平上的主要病理。这给了我们一个立足点，可能有助于突破精神分裂症的多基因复杂性，更好地理解神经生物学。”
研究数据有力地支持了线粒体失调是精神分裂症发展的因素这一假设。线粒体动力学和神经元成熟之间的相互作用是一个需要进一步详细和严格研究的重要领域。
据估计，3q29缺失综合征的患病率约为三万分之一。除了增加患精神分裂症的风险外，3q29缺失还可能导致智力残疾、自闭症谱系障碍和先天性心脏缺陷。3q29缺失对精神分裂症风险的影响比任何已知的基因变异都要大，但缺失中单个基因的作用仍在研究中。
各种与精神分裂症相关的染色体缺失集中在线粒体上，这一发现与该领域的预期相反，之前一直认为这种突变应该改变参与突触(神经元之间的连接)的蛋白质。
然而，线粒体对高能量突触的功能至关重要，所以这些模型可能并不冲突。Bassell说，需要进一步的工作来了解突触上的线粒体是否特别脆弱。
发现3q29细胞有线粒体失调也是令人惊讶的，因为在22个缺失基因中只有一个编码线粒体中的蛋白质。相比之下，22q11缺失包含几个编码线粒体蛋白的基因。Purcell说，与之相关的3q29基因可能会调节线粒体蛋白质的产生或输入。
线粒体存在于每个细胞中，它们消耗氧气以ATP(三磷酸腺苷)的形式产生能量。线粒体有自己的基因组，但其中发现的大多数蛋白质是由细胞核中的基因编码的。
由于线粒体功能的改变，3q29细胞缺乏代谢灵活性，这意味着它们难以适应能量来源的变化。这可能会干扰神经元的发育，因为成熟的神经元在分化过程中需要更多地依赖线粒体提供能量。
Purcell同时也正在评估22q11患者的细胞是否也表现出同样的代谢不灵活性。最终，我们想要了解像这样的细胞变化是否与特定的临床结果有关，这有助于设计更有效的治疗策略。
值得一提的是，研究结果说明了3q29基因的缺失是如何影响整个身体，而不仅仅是大脑；对线粒体的影响可以在肾细胞和脑细胞中看到。患有3q29缺失综合征的个体也往往比正常人的体型小，可能是因为脂肪代谢的改变。
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Firestein BL,et al. Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion. Sci Adv. 2023 Aug 18;9(33):eadh0558.
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